2020年1月2日，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心公开发布了《医疗器械临床评价技术指导原则》（以下简称《指导原则》）公开征求意见的通知，该《指导原则》进一步阐明了临床试验、临床数据、临床评价及临床证据的定义及关系，并提出了“临床评价应持续开展、动态更新”的要求，与2015年发布的《指导原则》相比，内容上有了较大的更新。同时该《指导原则》的第二部分指出，临床评价的深度和广度需与产品的性质、适用范围以及风险相适应，并将不提出临床评价的具体要求。本文就如何在新《指导原则》下进行医疗器械临床评价的问题展开讨论，以供同行交流参考。
医疗器械的有效性包含两层含义：1、产品所宣称的预期用途或适用范围在临床上是有意义的、有价值的，能为临床带来获益或潜在获益；2、产品在正常使用时能达到所宣称适用范围内的预期性能。对于完全创新的医疗器械（如针对全新的适应症、可能存在的全新临床需求（如产品能够提供全新的影像指标或方法）、全新的作用机理等），产品的临床评价需要同时考虑有效性的两层含义，并开展系统性的临床试验进行研究；而对于大部分的医疗器械而言，因其研发和生产均在市场现有产品的基础上进行创新或改进，并非完全创新的产品，其宣称的预期用途或适用范围一般都经过多年的临床验证，因此仅需评价产品在正常使用条件下能否达到所宣称适用范围内的预期性能即可。根据《指导原则》中的建议，在进行临床评价前，首先应识别需要临床数据支持的安全有效基本原则，即确认产品的临床评价范围，包括产品的适用范围、技术原理、关键性能参数、应用场景、使用人群及附加功能等，若产品的上述特征均与市场上的同类产品没有实质性差别，则可以使用已上市同类产品的临床数据对申报产品的临床应用性能进行评价。例如某眼科光学相干断层扫描设备（OCT）采用频域相干原理对眼前节和眼后节进行断层成像。若其关键性能参数（如横向分辨率/纵向分辨率、扫描范围、扫描速率等）不差于已上市的对比产品，亦不含有其他特殊功能时，则该产品的临床表现与已上市的对比产品相比应是相似的。此时，对比产品的临床数据便可以支持该产品在其适用范围内的有效性（如对比产品用于青光眼进展分析、黄斑及视网膜厚度测量时的临床文献报告等）。一般情况下，对于在市场上现有产品的基础上进行创新或改进的产品，其申报的适用范围不应超出已上市的对比产品，且所申报的适用范围均应有相应的临床数据支持。若申报产品关键性能参数差于选定的对比产品或具有对比产品没有的其他特殊功能，此时来源于对比产品的临床数据便无法完全支撑申报产品的适用范围。针对第一种情况，申请人需要确认申报产品的关键性能参数与已上市的其他同类产品相比是否仍有较大的优势，若申报产品仍然优于其他已上市的同类产品，则应扩大文献检索的范围，纳入这些同类产品的临床文献数据，作为申报产品适用范围的支持性资料；对于第二种情况，由于特殊功能的临床应用性能和风险未知，需要额外的临床数据进行验证，如某OCT设备的配套软件具有AI辅助诊断功能，此时应对该辅助诊断功能开展额外的临床试验，为申报产品的预期用途提供支持。安全性评价是医疗器械临床评价中不可或缺的一环，在实际临床评价过程中，产品的安全性和有效性是相辅相成的，用于有效性评价的资料往往也能同时用于评价产品的安全性。产品的安全风险分为已知的（可预见的）和未知的（不可预见的）风险，其中已知的安全风险往往来源于已上市同类产品的临床使用经验，并据此形成风险管理报告，对产品的安全性评价有重要的参考价值。在临床评价的过程中，注册申请人首先应关注所选对比产品的不良事件或投诉事件的发生情况，包括事件的类型、发生率、应对措施以及这些事件是否为风险管理报告中可预见的安全性事件。若为可预见的安全性事件，应着重分析产品的累积销量及件发生率之间的关系，评估风险控制措施的合理性；若这些事件尚未列入风险分析报告，则应增加相应的风险控制措施。若申报产品已在境外上市，则还应关注申报产品在境外的临床使用情况。对于未能用于产品有效性评价的临床文献数据，在适宜情况下也可用于安全性评价，如样本量较少病例报告，虽然这些文献样本量少，研究偏倚较大，用于有效性评价的价值相对有限，但对于安全性评价却有重要意义，特别是对于报告了较罕见不良事件的病例报告，申请人应着重关注引起这些不良事件的确切原因。某些情况下，涉及产品安全性的关键性能参数可能有别于已上市的对比产品，如上述OCT产品中的角膜处功率大于对比产品，此时对比产品的临床数据及安全性数据并不能完全证实申报产品的安全性。与有效性评价类似，申请人需要确认申报产品的安全性参数与已上市的其他同类产品相比是否仍能保证其安全使用，若该参数在已上市的其他同类产品的范围内，则应扩大安全性评价的范围，纳入这些同类产品的安全性数据，如临床文献数据、临床经验数据、各上市国的安全性监管数据等，作为评价申报产品安全性的支持性资料；若申报产品的安全性参数不满足上述要求，则需要开展进一步的临床试验以完成安全性评价。随着医疗技术的发展，我国医疗器械产业逐渐往多元化、成熟化的方向发展，新《指导原则》针对既往传统监管模式下临床试验重复开展、临床数据资源浪费严重等问题，在不降低申报产品安全性及有效性审评标准的前提下，降低了申报产品的临床试验需求，减少临床数据资源的浪费，从而大大降低企业的研发成本，对促进行业创新有重要的助推作用。同时，新《指导原则》强调了“临床评价应持续开展、动态更新”的监管思路，这有利于发现、识别和控制产品研发、注册时未能发现的安全风险，进一步保障了人民群众的用械安全，彰显了我国对医疗器械行业监管的信心。
作者：奥咨达医疗器械服务集团 临床研究事业部
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