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15. 体外诊断试剂临床试验使用的试剂批次是否必须为检验批次，是否必须使用同一批次 (2018-02-27)16. 体外诊断试剂说明书的变化是否均需申请许可事项变更 (2018-03-09)17. 循环肿瘤DNA（ctDNA）检测研究进展概要(2018-04-18)18. 体外诊断试剂在进行临床试验时，如采用测序方法作为对比方法，针对测序方法应提供哪些临床资料 (2018-05-07)19. 奥希替尼获批一线治疗以及相关伴随诊断试剂的情况概要 (2018-05-17) 20. 体外诊断试剂注册申报资料中临床伦理文件的提交应注意哪些事项 (2018-06-07)21. 体外诊断试剂产品有效期的确定 (2018-07-05) 22. 是否可以通过变更形式在试剂注册单元中增加校准品、质控品 (2018-07-13) 23. 体外诊断设备环境试验要求 (2018-07-27) 24. 关于体外诊断试剂综述资料中第（五）部分编写注意事项 (2018-08-09) 25. SMN1基因外显子缺失检测试剂的临床价值及相关产品审评情况 (2018-09-04) 26. 关于体外诊断试剂“抗原、抗体等主要材料供应商变更”的法规理解 (2018-09-13)27. 国家参考品发布和更新后，不同注册阶段的试剂检验相关执行问题 (2018-10-26) 28. 如何确定多项联检试剂是否可以作为同一注册单元 (2018-11-30)29. 试剂盒说明书中的参考值涉及不同的年龄分布，应怎样进行临床试验样本选择 (2018-12-14) 30. 体外诊断试剂产品说明书“标识的解释”项涉及修改如何执行(2019-02-02) 31. PD-L1抗体试剂的审评挑战 (2019-02-15)32. 体外诊断试剂临床试验中能否使用冻存样本 (2019-02-22)33. 关于人类Brca1/2基因突变检测试剂注册审评概述 (2019-02-28)34. 新研制试剂的配套专用仪器尚未取得注册证，是否可以申请试剂注册 (2019-03-22)35. 体外诊断试剂临床试验中如采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究,是否可以委托测试 (2019-04-19)36. 体外诊断试剂产品技术要求附录中主要原材料的供应商该如何填写 (2019-07-08)37. 如何解决流行性感冒病毒检测试剂临床试验中H5N1亚型病例难以获得的问题 (2019-08-01) 38. 水通道蛋白抗体检测试剂注册审评概述 (2019-08-01)
15. 体外诊断试剂临床试验使用的试剂批次是否必须为检验批次，是否必须使用同一批次 (2018-02-27) 拟申报试剂注册检验合格后可使用检验批次或非检验批次进行临床试验，临床试验报告中应明确注明各机构所使用的试剂批号，如临床试验持续时间较长，可以根据实际情况使用多个批次。但应注意，体外诊断试剂临床试验、注册检验和分析性能评估等前期研究中使用的试剂应为在符合医疗器械生产质量管理体系的条件下生产的批次，生产批次的生产量应足够。对于境内产品，如临床试验批次、注册检验批次及临床前研究批次不同，应说明原因及具体的生产批次的情况。 16. 体外诊断试剂说明书的变化是否均需申请许可事项变更(2018-03-09) 体外诊断试剂产品说明书的内容变化包括两种情况：信息性内容的文字性变化和其他内容变化。依据《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》（食药监办械管〔2016〕117号），信息性内容的文字性变化可由申请人自行修改。【基本信息】项目中体外诊断试剂的注册人或者生产企业联系方式、售后服务单位名称及联系方式、生产许可证编号或者生产备案凭证编号的变化、进口体外诊断试剂代理人联系方式的变化。其中，生产许可证编号或者生产备案凭证编号应在相应省级食品药品监督管理部门发放生产许可证或者生产备案凭证后再行修改。【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】项目，在相应食品药品监督管理部门发放医疗器械注册证后，导致该项内容变化的情况，注册人应自行修改。【标识的解释】项目，因注册人按照YY/T 0466系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容，导致该项内容变化，但不涉及其他需办理许可事项变更的情况，注册人应自行修改。【主要组成成分】中列明，必须配套使用的医疗器械或体外诊断试剂，由于相应食品药品监督管理部门发放医疗器械注册证/备案凭证后，导致说明书中载明的配套使用的医疗器械或体外诊断试剂注册证编号/备案凭证编号发生变化的情况，注册人应自行修改。作为注册证附件，体外诊断试剂说明书的内容应视为注册证载明内容，除上述信息性内容外，其他内容变化应通过许可事项变更申请进行修改。17. 循环肿瘤DNA（ctDNA）检测研究进展概要(2018-04-18) 近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学家协会（CAP）组织了专家委员会联合对已经发表的临床ctDNA检测的论文进行了综述分析，该文较为全面的总结了ctDNA（循环肿瘤DNA）检测当前的研究状况以及需要进一步解决的问题，也为未来的研究提供了框架性建议，更好地指引和规范了ctDNA检测技术的发展和应用。液体活检技术是指对血液等体液标本进行诊断分析，其具有取样便捷、微创、便于实现动态监测、能更完整的反应肿瘤基因信息，克服单一病灶取样的空间限制等优势。其中，检测血液ctDNA是目前液体活检领域发展最快的检测方法。通过文献检索搜索了1338份ctDNA检测相关的临床文献，最终筛选出77篇文章汇总分析。并主要针对实体瘤中ctDNA突变以及DNA序列或拷贝数变异情况，分别从样本前处理、分析有效性、结果解读和报告、临床有效性和实用性几个方面进行了分析总结。在ctDNA检测样本前处理步骤中存在众多不确定因素，而这些变量可能会影响样本质量、DNA的提取等，从而影响后续的检测评价。目前研究表明最佳的样本类型是血浆，且最好采用含细胞稳定剂的抗凝管或EDTA抗凝管采集血液。采用EDTA抗凝管时，应在采样后6小时内尽快处理，分离血浆。该过程中应尽可能降低白细胞溶解产生的大量细胞游离DNA对ctDNA的稀释影响。整体而言，在样本抽血、采集、处理、储存、运输、DNA提取纯化等步骤中存在诸多可能影响后续检测的因素。此外，患者相关的生物学因素也可能会影响患者血液中游离DNA的释放，如吸烟、贫血、炎症类非恶性疾病、自身免疫性疾病等。而目前这方面的研究还很有限，诸多问题尚待解决。分析有效性指能准确、可靠地检出突变的能力，包括准确性、灵敏度、特异性、重复性等。目前，评价血浆ctDNA检测准确性和特异性的方法主要是通过与配对组织样本检测进行方法学比对。研究表明，血浆ctDNA检测与组织检测存在不一致情况，该情况除了受到分析性能（如分析灵敏度）的影响，也可能是其他生物学因素引起的，如癌症类别、肿瘤分期、肿瘤空间和时间的异质性、组织血浆取样时间差等。由于血浆中ctDNA含量较低，对于检测下限的研究很重要，考虑到上述生物学因素可能的影响，建议纳入细胞系或人工构建的标准化的样本，对检测限附近的检出能力进行研究验证。目前，不同突变类型的最佳检测下限还未进行系统性研究，该检测限也可能将根据预期用途而变化。此外，当前不同的ctDNA检测能力存在差别，未来的研究应考虑进行更多大型的跨平台比对研究。同时，下一步应综合考虑样本前处理和分析检测中的变量开展研究，确保检测质量。最后，建议应根据预期用途研究建立ctDNA检测最低的分析灵敏度和特异性，以促进其临床应用。ctDNA检测结果的解读面临着一些特有的挑战，尤其应注意以下几点：（1）当ctDNA检测报告显示对某一特定基因突变可以采取治疗措施时，建议将该检测结果与其他临床信息、肿瘤分析的信息进行整合，阐述与治疗方案间的整体相关性。在可检测胚系突变的应用中，注意对于模棱两可的结果，或可能是胚系突变的结果进行后续的检测和解读。（2）对意义不明的克隆性造血情形中的基因突变应谨慎解读。（3）不同患者中ctDNA占总细胞游离DNA的比例差异较大，不同样本前处理过程得到的样本中白细胞释放的游离DNA也不尽相同，需要进一步研究ctDNA检测的基因突变丰度的预后意义。（4）ctDNA检测结果可能与组织检测结果不一致，考虑到释放在血浆中的ctDNA含量通常较低，尤其是在中枢神经系统癌症中血脑屏障的影响可能较大，因此对于未检出结果要进行谨慎解读和说明。文章根据ctDNA检测不同的预期用途，从以下几个方面展开，主要关注了在转移性癌症中的应用。ctDNA检测在该方面应用的研究相对较多，目前也有获批的基于PCR技术检测非小细胞肺癌患者中的EGFR突变状况的产品。其临床实用性主要是通过对之前的临床试验中获得的样本进行回顾性检测分析得到的。其中，需要特别注意的是，由于存在部分假阴性结果，尤其是在T790检测情形中，对未检出的结果应尽可能通过后续的组织检测进行确认。此外，由于晚期癌症中存在肿瘤异质性，ctDNA可能是来自所有的转移部位，而组织检测通常是在单一转移部位或原发病灶处进行的。高灵敏度的ctDNA检测可能检测到亚克隆突变，在不同情形中，亚克隆突变可能的影响还值得进一步研究。整体而言，除了已获得监管部门批准的检测外，大多数检测方法还没有充分证据表明其临床有效性，并且大都不具有临床实用性证据，接下来的研究应尽可能纳入与预期人群接近的患者，同时样本要经过严格的质控，开展前瞻性的临床研究充分验证其临床意义。ctDNA检测应用于疗效监测时，主要是定量检测ctDNA随时间变化的情况。然而在该过程还存在诸多挑战，包括考虑样本前处理和分析过程的有效性和可重复性的影响，需要研究验证不同实验室结果间的可互换性问题，建立量化DNA负荷的最佳单位等。尽管在少量的研究中建立了ctDNA水平与治疗反馈间的关系，但目前该应用的临床有效性证据尚不足，也缺乏有力的临床实用性证据，需要进行进一步严格设计的临床研究。尽管理论上在患者接受手术等根治性治疗后，可根据ctDNA的变化情况来检测残留肿瘤组织，以在早期阶段诊断或辅助判断癌症复发情况。然而目前尚无证据表明ctDNA可达到类似于白血病管理中的微小残留病灶检测能力，而且该方面的研究大都是回顾性的，其检测的假阴性率和假阳性率还未确定，临床有效性证据有限，临床实用性也尚不明确，建议未来进行前瞻性随机研究。考虑到可以在早期癌症患者中检测到ctDNA，但其含量通常较低，该检测在无症状人群的癌症筛查方面的应用备受关注。但目前对于实体瘤领域，还缺乏相关有效的临床有效性和临床实用性证据，对于检测假阳性（包括检测技术上和生物学因素）的程度也尚不明确。尽管ctDNA检测在肿瘤诊疗领域显示出诸多优势，但目前该技术在样本前处理、分析性能、临床有效性和临床实用性方面还有诸多待研究的问题，尤其在临床有效性和临床实用性证据方面，除了个别已批准的产品在一定程度上表明了其临床用途外，大多数用于癌症筛查、治疗方案选择、疗效监测、残留病灶检测领域的检测都缺乏有力的临床证据，现阶段不宜在临床广泛开展，接下来的研究中应尽可能纳入所有可能的预期人群类型，通过严格设计的临床研究来充分验证其临床意义。[1] Merker J D, Oxnard G R, Compton C, etal. Circulating Tumor DNA Analysis in Patients With Cancer: American Society ofClinical Oncology and College of American Pathologists Joint Review[J]. Journalof clinical oncology, 2018: JCO2017768671.[2] Oxnard G R, Thress K S, Alden R S, etal. Association between plasma genotyping and outcomes of treatment withosimertinib (AZD9291) in advanced non–small-cell lung cancer[J]. Journal ofclinical oncology, 2016, 34(28): 3375.[3] 吴一龙，等. 液体活检：规范与精准同行[J]. 循证医学，2016,16（4）：193-197.[4] 刘毅，张少华，吴一龙，等. 中国临床肿瘤学进展[M]. 人民卫生出版社，2017:435-437.18. 体外诊断试剂在进行临床试验时，如采用测序方法作为对比方法，针对测序方法应提供哪些临床资料 (2018-05-07) 1. 信息性内容：采用测序方法时，临床试验资料中应提供测序方法的相关信息。1.1 应提供测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息；1.2 应提供测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段、位点、及所有突变类型。2.1 对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行适当比对分析。2.2 测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。除结果数据表中的测序结果外，应提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。19. 奥希替尼获批一线治疗以及相关伴随诊断试剂的情况概要 (2018-05-17) 近日，FDA批准了阿斯利康公司的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼（商品名：泰瑞沙）可用于一线治疗携带常见EGFR敏感突变（19del,L858R）的转移性非小细胞肺癌患者。此前，奥希替尼仅被批准用于经既往EGFR-TKI治疗中或治疗后出现疾病进展，并发生获得性耐药突变T790M的患者。鉴于在临床中，EGFR-TKI药物需要与用于检测EGFR基因突变状态的伴随诊断试剂配合使用，本文接下来将本次药物获批情况以及对EGFR伴随诊断试剂可能带来的影响进行简要的分析介绍。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是一类针对EGFR突变的靶向药物，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者。EGFR常见的驱动突变位点发生在18、19、20和21外显子上，其中19缺失和21外显子L858R突变最为常见，共约占80～85%。目前，临床中也已发展出了3代EGFR-TKI。其中以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼以及阿法替尼为代表的EGFR-TKI已被批准用于治疗具有敏感突变的局部晚期或者转移性NSCLC患者。部分患者经EGFR-TKI治疗后会发生T790M耐药突变，而奥希替尼作为第3代EGFR-TKI，对T790M突变阳性患者呈现出良好的疗效。此前，奥希替尼已被批准用于经既往EGFR-TKI治疗中或治疗后出现疾病进展，并具有T790M阳性突变患者的治疗。而近日，FDA批准了奥希替尼用于一线治疗携带EGFR基因19缺失或者21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌患者。本次批准主要是基于多中心、随机、双盲、平行对照Ⅲ期临床试验（FLAURA），试验纳入556名未经系统性治疗的携带19缺失或L858R阳性突变的不能切除/转移性的非小细胞肺癌患者，其中约62%为亚裔。按照1：1比例，患者被随机分到两组，一组接受奥希替尼治疗（80mg/天），另一组接受标准一线TKI治疗，即吉非替尼（250mg/天）或者厄洛替尼（150mg/天）。其中，20%的常规TKI治疗组患者采用奥希替尼进行了跨线的后续治疗。结果显示，与常规TKI治疗组相比，奥希替尼治疗组疗效更佳，中位无进展生存期（PFS）显著延长（奥希替尼组vs常规治疗组=18.9月 vs10.2月），其中，疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46（95%CI：0.37，0.57）），安全性相似，但3级或更高级别的不良事件发生率略低。此外，本临床试验未能对两组患者总的生存期进行评估。本次临床试验中奥希替尼展示的另一个优势在于，脑转移患者也可经治疗获益。试验中入组了存在CNS转移但神经系统稳定的患者，结果显示，奥希替尼CNS亚组的中位PFS为15.2月，而常规TKI治疗组为9.6月。基于上述良好的临床受益情况，本次FDA授予了突破性疗法和优先审评资格。EFGR突变检测试剂是以EGFR突变基因为检测目标，常用于检测患者病理组织或外周血等样本中EGFR突变状态，从而指导临床用药选择。目前，境内外均有获批的伴随诊断试剂，如针对19缺失和L858R突变检测，阳性结果可以指导吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼用药，对T790M阳性突变可以指导奥希替尼用药。本次药物临床研究中采用了罗氏的EGFR突变检测试剂和实验室建立的检测方法作为患者入组的检测方法，检测结果63%患者为19缺失，37%患者为21外显子L858R突变，同时5名患者同时伴随有T790M突变。其中，罗氏对90%患者（500例）的突变状态进行了确认分析。结果显示，奥希替尼组与常规诊疗组的中位PFS比为18.9月vs 9.7月，疾病进展或死亡风险比HR为0.43，与本次临床试验全分析集FAS（556例）的结果相似。此外，罗氏也对本次临床试验中可获取的血浆样本进行了突变状态的检测，其中对326名组织和血浆均经罗氏检测为阳性的样本分析显示，奥希替尼组（165例）与常规诊疗组（161例）的疾病进展或死亡风险比HR为0.41，与全分析集FAS相似（0.46），即药效相似。尽管本次临床试验中，相比于当前常规的EGFR-TKI治疗组，奥希替尼在用于一线治疗携带常见EGFR敏感突变的转移性非小细胞肺癌患者中呈现了显著疗效，但仍存在需要进一步研究考虑的问题，如本次研究缺乏对中国患者数据的分析，以及其作为一线治疗后可能的耐药机制等问题。目前，国内已开始陆续批准经临床充分验证的明确伴随诊断用途的EGFR突变基因检测试剂。随着肿瘤靶向药物临床研究成果的不断推进，基于肿瘤药物临床研究的相关伴随诊断试剂也会陆续扩展预期用途，建议申请人应积极关注该类变化，联合开展相应的研究，通过相关的临床试验申报扩展该类产品的预期用途。[1]Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutatedadvanced non–small-cell lung cancer[J].New England Journal of Medicine, 2018,378(2): 113-125.[2]The label of TAGRISSO® (osimertinib)tablets, for oral use.[3]The label of cobas® EGFR Mutation Testv2.[4]FDA,FDA approves osimertinib for first-linetreatment of metastatic NSCLC withmost common EGFR mutations.20. 体外诊断试剂注册申报资料中临床伦理文件的提交应注意哪些事项 (2018-06-07) 体外诊断试剂注册申报时，临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。在该部分申报资料中，应提交伦理委员会的审查意见，以及受试者的知情同意书样本。伦理委员会同意开展临床试验的书面意见应提交原件，由伦理委员会盖章，应写明方案版本号和版本日期，应注意产品信息和临床试验信息与实际临床情况的一致性。如在试验过程中发生方案修改，应经过伦理委员会的同意，并提交伦理委员会对方案修改的意见。进行临床试验的机构均应提交伦理委员会的审查意见，如特殊医疗机构（例如疾控中心等）确无伦理委员会，则应由机构出具相关的情况说明，以及对伦理方面的意见。如临床试验经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意，应在伦理委员会书面意见中明确免于知情同意，应避免出现实际试验免于知情同意，但伦理委员会的书面意见中仍出现知情同意书的情况。 21. 体外诊断试剂产品有效期的确定 (2018-07-05) 体外诊断试剂产品货架有效期应依据实时稳定性研究资料确定，实时稳定性研究试验应于注册申报前完成，并依据试验结果确定产品有效期。实时稳定性研究应包括至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的试验资料。同时，应充分考虑产品在储存、运输、使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究。如注册申报时实时稳定性研究仍继续，可在注册申报时依据已进行的试验确定有效期，并可在后续完成相应稳定性研究后，通过变更申请延长有效期。 22. 是否可以通过变更形式在试剂注册单元中增加校准品、质控品 (2018-07-13) 申请人如要在原不包含校准品、质控品的体外诊断试剂注册单元中增加校准品和/或质控品，在以下情况下可以通过许可事项变更方式申请：应能够提供证据，证明申请增加的校准品和/或质控品确为该试剂注册申报时配套使用的校准品和质控品，增加的校准品和/或质控品在原产品反应体系和检验过程中与原注册产品匹配使用，注册单元内增加校准品和/或质控品不改变原产品的溯源和质量控制方式，产品注册时质量体系应能覆盖拟增加校准品与质控品。证明性资料可包括但不限于：试剂产品注册检验时使用拟增加校准品与质控品的证明、质量体系覆盖证明、原注册资料中能够证明上述内容的资料等。否则不能通过许可事项变更形式在原注册单元中增加校准品和/或质控品。 23. 体外诊断设备环境试验要求 (2018-07-27) 体外诊断设备一般在其说明书或者标签中对其使用环境条件进行了限定，因此无论境内产品还是进口产品，申请产品注册的体外诊断设备和已批准产品的使用环境条件有变化提出变更或者说明书更改告知时，均需提交产品进行环境试验的相关验证资料，以证明申报产品在其声称环境条件下的安全性和有效性。1. 申报产品具有适用的强制性标准，且标准中引用了GB/T 14710，环境试验应当作为产品技术要求的内容，参照强制性标准的要求进行引用，一般无需详细列明各实验条件，仅需写明“应当符合GB/T 14710适用章节的内容”，注册检验报告中应包含环境试验的内容。2. 申报产品无适用的强制性标准，可提交下述形式之一的文件作为环境条件对产品安全性有效性无影响的验证资料，而产品技术要求中无需引用GB/T 14710：（3）环境条件对产品安全性有效性无影响的研究资料，包括：气候环境条件（温度、湿度），机械环境条件（振动、碰撞），运输条件，电源适应能力等内容。 24. 关于体外诊断试剂综述资料中第（五）部分编写注意事项 (2018-08-09) 体外诊断试剂注册申报资料中综述资料第（五）部分：“其他”内容的编写往往容易被忽视，该部分内容是对拟申报产品创新性和已上市同类产品情况的总结，包括同类产品在国内外批准上市的情况、相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。对于新研制的体外诊断试剂产品，需要提供被测物与预期适用的临床适应症之间关系的文献资料。如境内、外已有同类产品上市，申请人应说明已上市同类产品的注册人、产品名称以及数量，并比较拟申报产品与同类产品在技术方法、产品性能及临床应用情况等方面的异同，在境内外临床使用的情况等。如境内、外尚无同类产品上市，或申报产品改变常规预期用途并具有新的临床诊断意义，申请人需提供被测物与预期的临床适应症之间关系的文献资料，包括相关指南性文件、专家共识等。 25. SMN1基因外显子缺失检测试剂的临床价值及相关产品审评情况 (2018-09-04) 脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种常染色体隐性遗传病，居儿童致死性常染色体隐性遗传病的第 2 位。位于染色体 5q11.2~q13.3 上的运动神经元存活基因（Survival motor neuron，SMN）是 SMA 的主要致病基因。人基因组有两个紧邻的高度同源的 SMN 基 因：端粒侧的 SMN1 和着丝粒侧的 SMN2，两者仅有 5 个碱基不同。SMNl 是主要功能基因，该基因突变可导致 SMA 发病，SMN2为临床表型的调节基因，影响病情的严重程度，其拷贝数增加可减轻SMA 表型。目前已知约 94％的SMA患者为 SMNl 基因第 7 和（或）第 8外显子纯合缺失所致，少数病例可由SMN1 基因点突变或小的缺失引起。SMN1 基因外显子缺失检测在 SMA 诊断中的意义SMA 以脊髓前角运动神经元退化变性为特征，临床表现为进行性、对称性四肢近端和身体躯干肌肉无力、萎缩和瘫痪。根据发病年龄和肌无力严重程度，临床上将 SMA 分为 I、Ⅱ和Ⅲ型，即婴儿型、中间型和少年型，严重程度依次递减。一般的，神经专科医生根据发病年龄、临床表现及病情进展程度进行临床诊断，辅助检查方法包括肌电图、肌酶和肌肉活检，结合家族史和 SMN1 基因分析可进行确诊。肌电图是定位诊断，特异度不高；肌酶在鉴别其他肌无力疾病中有参考意义，但对 SMA诊断无特异性；肌肉活检由于取材的创伤性，患儿不易接受。由于 SMA患儿中约 94% 为 SMN1 基因外显子纯合缺失，因此 SMN1 基因缺失检测对于 SMA 的诊断具有更高的灵敏度和特异性，且对不同型的 SMA 患者，SMN1 纯合缺失率没有显著差异，也就是说 SMN1 纯合缺失的检测对于不同型 SMA 患者具有相同的临床诊断价值；同时与有创的组织学诊断相比，基因检测更易被接受。事实上，在欧美人群中，SMN1 基因纯合缺失检测已成为诊断和排除诊断 SMA 的首选方法。SMN1 基因外显子缺失检测在产前诊断和筛查中的意义SMA 在 人 群 中 的 发 病 率 为 1/5 000~1/10 000，群体携带者频率为 1/35~1/50，是出生缺陷的高危因素。由于该病严重危害人类健康，且基因位点明确，因此极有必要进行SMA 携带者的人群筛查。通过 SMN1基因外显子杂合缺失突变的检查可确认无症状的携带者。当夫妻双方均为携带者时，可对其进行遗传咨询，评估生育患儿的遗传风险，并可以通过产前诊断技术降低人群中 SMA 患儿的出生率。在欧美等国家很早就建议在普通人群中进行 SMA 携带者的筛查。但在 SMA 患儿临床诊断和 SMA携带者筛查中，对 SMN1 基因外显子缺失检测的要求是截然不同的，前者仅需准确检测出 SMN1 基因外显子纯合缺失，后者则需要鉴别 SMN1 基因外显子杂合缺失。目前，SMN1 基因外显子缺失检测试剂较为缺乏。临床检验实验室较为公认的方法是 PCR 结合限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）的方法，但该方法操作较为繁琐，且重复性差，不利于标准化，不易推广。这种方法只能检测出纯合缺失，无法确认杂合缺失。荷兰的 SMA MLPA 检测试剂可对待测靶序列进行半定量分析，因此既可检测纯合缺失，亦可确认杂合缺失。在国内外已有多篇文献报道采用该方法进行 SMA 患者诊断和 SMA 携带者筛查。但该产品目前仍为“仅用于研究”的试剂，尚未按照体外诊断类医疗器械上市（98/79/EC）。2015 年底，CFDA 批准了第一项SMN1 缺失突变检测试剂上市。该产品采用多重实时荧光 MGB-TaqMan探针 PCR 法，以人基因组单拷贝基因 RPP40 为内参基因，对 SMN1 基因第 7 外显子和第 8 外显子拷贝数进行相对定量检测，用于脊肌萎缩症（SMA）患者的体外辅助分子诊断。SMN1 基因外显子缺失检测的难点之一在于排除高同源性基因 SMN2 的干扰，特别是对于 SMN2 高拷贝数的受试者，需保证结果的准确可靠。该产品通过对实时荧光 PCR 相对定量、绝对定量技术进行系统整合，并在反应体系中加入特定化学组份，以抑制PCR引物 3’端的胞嘧啶（C）与胸腺嘧啶（T）的错配，增加 PCR 扩增的特异性，从而有效控制 SMN2 基因非特异性扩增对检测结果的影响，准确检出高拷贝数 SMN2 样本中 SMN1基因第7外显子和第 8外的缺失情况。鉴于国内外尚无任何按照体外诊断试剂批准上市的SMA 分子诊断产品，因此临床试验方案中依据 EMQN 关于《SMA 分子诊断最佳实践指南》，采用了国内外SMA 体外辅助分子诊断领域公认的PCR-RFLP 法作为对照方法。临床试验共完成 1069 例，其中正常对照组777 例，SMA 病例组 292 例，统计分析结果显示申报产品与对比方法检测结果的一致性为 100%（95% 置信区间：99.66%-100%）。此外，9747例正常成年人大样本中目标外显子△△ Ct 分布范围的调查亦显示，该产品的纯合突变判断界值设置合理。该试剂目前批准的预期用途仅包含纯合缺失的检测，尚不能用于杂合缺失的检测。因此无法用于SMA携带者的筛查。这是该产品的缺陷之一。但事实上该产品在设计上已考虑到 SMA 携带者的检测。该产品的检测原理是以待测样本中目标外显子荧光信号 Ct 值与内参基因荧光信号 Ct 值之差（△ Ct_s），与正常对照品三个梯度稀释品中目标外显子荧光信号 Ct 值与内参基因荧光信号 Ct 值之差的平均值（△ Ct_a）之差，即△△ Ct，作为待测样本中目标外显子拷贝数检测变量（△△ Ct= △ Ct_s - △Ct_a）。依据实时荧光定量PCR 相对定量的基本数学原理推导得到申报产品检测变量△△ Ct 的计算公式，依据这一计算公式可推导出纯合缺失、杂合缺失和野生型的△△ Ct 理论值（或范围）；再结合目标外显子与内参基因扩增效率差异以及 SMN2 不同拷贝数的影响，可对上述△△ Ct 理论值进行优化；结果显示纯合缺失、杂合缺失和野生型的△△ Ct 值（或范围）之间可设置合理的判断界值，因此理论上该产品可分别检测出三种基因状态。但鉴于生产企业对杂合缺失与野生型之间的判断界值研究尚不透彻，再加上缺乏可判定杂合缺失的对比方法等其他困难，本次注册申请的预期用途仅限于检测纯合突变，即 SMA 患者辅助诊断。综上，SMN1 基因外显子缺失检测在SMA 疾病诊断和 SMA 携带者筛查中具有重要的临床价值。然而到目前为止，受到技术水平的限制，相关的体外诊断试剂比较缺乏，特别是可用于 SMA 携带者筛查的杂合缺失检测，尚无适合的体外诊断试剂上市。【1】王佶等.脊髓性肌萎缩症 SMN1 和SMN2 基因拷贝数变异分析.中国循证儿科杂志 ,2013年03期.【2】张文慧，曹延延等.运用 MLPA 技术分析脊髓性肌萎缩症患儿 SMN1 基因的部分缺失.中华医学杂志，2015.95（6）.【3】江雨，周裕林, 脊髓性肌萎缩症SMN1 基因携带者筛查技术研究进展.中国产前诊断杂志（电子版）2013,5(02): 34-39. 26. 关于体外诊断试剂“抗原、抗体等主要材料供应商变更”的法规理解 (2018-09-13)《体外诊断试剂注册管理办法》（5号令）第七章第五十八条规定：“注册证及附件载明内容发生以下变化的，申请人应当向原注册部门申请许可事项变更：（一）抗原、抗体等主要材料供应商变更的”。关于本条款的执行解释如下：1.许可事项变更仅针对注册证及其附件载明内容，即产品技术要求附录中明确载明的主要原材料供应商的变更。未在注册证及其附件内容中载明的主要原材料供应商的变更，如第二类体外诊断试剂的产品技术要求无附件的情形，申请人应在产品主要原材料供应商发生变更时自行对变更情形进行研究及质量控制，无需申报许可事项变更。2.“抗原、抗体等主要材料供应商变更的”情形，仅限于主要原材料的供应商变更，主要原材料自身发生变化的，如抗体本身发生变化等情形，均不属于变更事项。 27. 国家参考品发布和更新后，不同注册阶段的试剂检验相关执行问题 (2018-10-26) 《体外诊断试剂注册管理办法》（5号令）第二十五条规定“有国家标准品、参考品的产品应当使用国家标准品、参考品进行注册检验。” 《国家食品药品监督管理总局关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年第44号）附件4《体外诊断试剂延续注册申报资料要求及说明》要求：“如有国家标准品、参考品发布或者更新的，应提供产品能够符合国家标准品、参考品要求的产品检验报告。产品检验报告可以是自检报告、委托检验报告或符合相应通知规定的检验报告。”基于以上要求，体外诊断试剂产品注册申报和延续注册时，如有适用的国家标准品、参考品发布或者更新的（以国家标准品、参考品公开的说明书为依据，判断其对产品的适用性），均应符合国家参考品要求。其中，产品注册申报时，如检验收样日期前国家标准品、参考品已发布或更新，应使用国家标准品、参考品进行注册检验或委托检验并符合其要求；延续注册时，如延续申请受理日期前国家标准品、参考品已发布或更新，应使用国家标准品、参考品进行自检或委托检验并符合其要求。如产品已获得医疗器械注册证，亦可通过许可事项变更申请形式，修订产品技术要求中对新发布的国家标准品、参考品的符合性要求，提交产品符合国家标准品、参考品的自检报告或委托检验报告。 28. 如何确定多项联检试剂是否可以作为同一注册单元 (2018-11-30) 多项标物联合检测，首先应考虑多项标物是否存在协同诊断意义，联检产品应能够针对统一的适用人群、适应症，考虑临床应用的联合检测需求和必要性。无协同诊断意义的多项标物不建议设计为联检试剂。对于多项联检试剂盒不同的排列组合，可作为同一注册单元。不同组合的情形仅限于各单项的检测反应体系之间相对独立，不相混合的情况。如：毒品检测试纸条，五项单项检测试纸条和其中三项或四项的联检卡，对于产品本身来讲，无论是联检还是拆分，其单项检测之间相对独立互不干扰，性能不存在差异，如果作为同一注册单元，提交所有五项的所有技术资料能够涵盖所有产品。对于不同组合的联检试剂盒，可以将产品名称统一为与产品相关的适应症名称，如包含三项的联检试剂与五项联检试剂作为同一注册单元，命名为多项毒品联合测定试剂盒（胶体金法）。但是单项检测试剂盒因产品名称及用途等无法与多项检测试剂盒统一，不建议与多项联检试剂作为同一注册单元。又如:芯片杂交法的多项检测试剂、每个被检物(待测基因)单管反应的PCR方法的多项检测试剂。但各被测物反应体系相混合的情况，不属于上述情形，如多个被检物混合在一管反应体系中的PCR试剂等。如产品注册单元中包含多项联检的不同组合，则注册检验/委托检验和临床评价等应使用最全项目组合的规格进行，产品性能研究资料应覆盖所有被测物。 29. 试剂盒说明书中的参考值涉及不同的年龄分布，应怎样进行临床试验样本选择(2018-12-14) 临床试验设计过程中，纳入病例数除关注总体病例数、阳性和阴性病例数分布、干扰病例外，还应关注必要的病例分组、分层的需求。如试剂盒参考值在不同年龄段人群中有不同区间，在病例纳入时，应考虑不同年龄段人群的差异，分别纳入有统计学意义数量的不同年龄段人群，每个分段的人群中阳性和阴性病例比例应均衡。如参考值年龄分段较多，按照上述要求入组的总体病例数可能高于《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定的最低样本量的要求。 30. 体外诊断试剂产品说明书“标识的解释”项涉及修改如何执行 (2019-02-02) 按照《总局办公厅关于体外诊断试剂说明书文字性变更有关问题的通知》（食药监办械管[2016]117号），体外诊断试剂说明书信息性内容的文字性变化可由注册人自行修改，其中包括体外诊断试剂说明书“标识的解释”项目，因注册人按照YY/T0466系列标准完善体外诊断试剂说明书中相应标识的解释内容，导致该项内容变化，但不涉及其他需办理许可事项变更的情况，注册人应自行修改。此处YY/T0466系列标准可为YY/T0466系列标准或其对应的ISO 15223标准。如注册人自行修改，应在延续注册时予以说明。 31. PD-L1抗体试剂的审评挑战 (2019-02-15) 免疫治疗自2013年被评为“突破性疗法”以来，美国、欧洲、日本等国家已批准了多个用于不同癌种的PD-1/PD-L1免疫药物，我国也于近期批准上市了PD-1免疫药物。随着PD-1/PD-L1免疫药物的广泛使用，如何应用免疫标志物选择合适的治疗人群成为免疫治疗面临的主要挑战之一。多项大型临床研究显示，在肿瘤患者中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益程度与肿瘤患者PD-L1表达存在相关性。通过免疫组织化学的方法检测肿瘤患者的PD-L1表达是目前公认的最为有效的方法。对肿瘤患者的PD-L1表达水平进行检测，可以鉴别出哪些肿瘤患者适合使用PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗。目前世界各国针对PD-1/PD-L1抑制剂开发了多个基于免疫组织化学方法的检测试剂，用于评估PD-L1的表达情况，包含不同的抗体、克隆、平台、评分系统和临界值设定，分别作为各自药物的伴随诊断试剂。但4种PD-1/PD-L1抑制剂临床研究中应用的检测抗体（克隆号分别为28-8、22C3、SP142、SP263）均未在我国获得上市批准。目前，克隆号为SP263、SP142和22C3的抗体试剂在我国已进入注册申请过程，其中部分申报产品进入优先审查程序。PD-L1抗体试剂的审评难点集中在临床试验部分。首先，PD-L1抗体试剂的判读方式与一般辅助诊断用途的免疫组织化学抗体试剂有所不同。PD-L1的表达情况是通过计算任何染色强度下肿瘤细胞和/或免疫细胞染色的百分比予以评定。然而，不同克隆的PD-L1表达判读标准以及阈值设定并不相同，阳性染色位置设定亦不相同，造成了PD-1/PD-L1抑制剂研究结果无法互相通用或横向比较。如何选择一致性研究中的对比试剂及合理进行平行判读结果的比较，是审评过程中需要考虑的问题。另外，目前国内多家单中心初步研究数据显示，我国肺癌患者的PD-L1表达与国外研究稍有不同，不同病理类型癌种的PD-L1表达情况与国外存在差异。因此，在伴随诊断临床意义的验证中，如何合理接受境外临床试验数据也是审评过程中的挑战。 32. 体外诊断试剂临床试验中能否使用冻存样本 (2019-02-22) 体外诊断试剂产品临床试验中需使用符合入组标准的病例样本进行试验，在具体样本入组时除注意病例的选择外（此部分内容见共性问题“关于体外诊断试剂临床试验入组病例样本的常见问题”），还应注意样本的保存条件。原则上，临床试验样本的使用应最大可能与试剂临床使用过程中样本的状态一致，如临床使用状态为新鲜采集后检测，则应考虑使用新鲜采集的样本进行临床试验。如临床使用过程中可能存在样本保存过程（如一定条件下冻存），且说明书中样本保存条件明确了相应的样本保存条件及有效期，则临床试验中亦可纳入部分相应保存条件下的样本。无论使用新鲜采集样本还是冻存样本，均应确保入组样本的保存条件和期限符合相应产品样本保存的要求。33. 关于人类Brca1/2基因突变检测试剂注册审评概述 (2019-02-28)Brca1基因和Brca2基因都是常染色体显性遗传的肿瘤抑制基因，参与DNA的损伤修复和转录调控。研究表明，Brca1/2基因突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性显著高于正常细胞，通过抑制PARP-1的活性可使Brca1/2基因突变的肿瘤细胞发生合成致死。修饰酶PARP-1（Ⅰ型多聚ADP-核糖聚合酶，poly(ADP-ribose)polymerase 1）在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥重要作用，Brca1基因和Brca2基因发生突变的肿瘤细胞往往依赖PARP-1完成对DNA损伤的修复，因此PARP抑制剂通过抑制PARP-1的功能可靶向杀伤Brca1/2基因突变的肿瘤细胞。临床研究表明，Brca1基因或Brca2基因突变的卵巢癌和乳腺癌患者可以从PARP抑制剂奥拉帕尼和Rubraca等治疗中获益。目前美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等已批准PARP抑制剂用于治疗Brca1基因或Brca2基因突变的卵巢癌患者。奥拉帕尼治疗乳腺癌的临床Ⅲ期研究于2017年宣布成功结束，达到临床设计的首要终点目标，结果显示可显著延长患者无进展生存期，2018年12月美国FDA批准奥拉帕尼用于携带Brca突变阳性的晚期卵巢癌患者一线含铂化疗完全或部分缓解患者的维持治疗。该药已于2018年8月在中国批准上市。二、Brca1基因和Brca2基因检测试剂及审评难点美国FDA陆续批准了Brca1/2突变基因检测产品上市。该类产品其共同特点是由美国FDA指定该类产品在单一检测地点进行检测。而目前国内部分专家并不完全认同该模式，认为国内临床机构的检测和判读能力不低于企业的检测和判读能力，且中美医疗环境及该类产品实际临床检测应用发展存在差异。部分临床机构配备相关人员，具有较强的检测和解读能力，但因Brca检测业务在中国开展较晚，只少数医院能够满足上述条件。部分临床机构目前不具备相关检测能力和/或解读能力，质量难以评价和控制。开展基于NGS测序原理的Brca检测需要配备NGS实验室及相关试验人员及生物信息解读人员等，目前欧洲分子基因诊断质量联盟(EuropeanMolecular Genetics Quality Network,EMQN)和国家卫生和计划生育委员会病理质控评价中心(PQCC)会对Brca每年进行室间质评，国内部分检验机构也进行过Brca项目的室间质评。但目前对于NGS实验室还没有有效的体系规范和考核，对解读人员资质的认可也缺乏有效手段。国内目前没有公认的人类遗传病数据库，数据对比主要依靠国外数据。如何让申请人的软件接入的数据库充分且合理，以及如果国内出现数据库，什么样的数据库是可接受的等问题，都是需要进一步探索的问题。通过前期调研和讨论，我部门认为该类产品的检测应用机构能力非常重要、检测结果解读较为复杂，以及目前中国人群遗传信息数据缺乏等问题，需要在其申请上市时对应用检测地点、产品质量、结果解读、产品监管等方面加强考虑。考虑到该类产品有重要的临床意义，为了保障检测质量和结果解读的能力。在技术审评过程中，我们将考虑结合产品将其应用范围限制在一定检测范围内。如申请人相关的检测中心及一定范围内的临床机构。Brca检测应用中，Brca遗传信息数据库是结果判断的重要依据。理想的遗传性疾病数据库应该做到公开、可溯源、不可篡改数据、符合伦理要求、有专人或团队负责数据的更新和维护等。鼓励国内大的遗传数据库按照上述原则进行建设，并逐步建立国内中国人群数据库。综上，我们将积极探索我国该类产品的审评模式和上市相关问题。1. Oncology SoG: SGO Clinical PracticeStatement: Genetic Testing for Ovarian Cancer. 2014-10.https://www.sgo.org/clinical-practice/guidelines/genetic-testing-for-ovarian-cancer/2. FDA approves olaparib for first-linemaintenance of BRCA-mutated advanced ovarian cancer.2018-12-19.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208558s006lbl.pdf 34. 新研制试剂的配套专用仪器尚未取得注册证，是否可以申请试剂注册 (2019-03-22) 对于新研制体外诊断试剂及其配套专用仪器，由于分属不同的法规管理，因此需分别提交注册申请。但试剂及其专用仪器检测性能的验证和确认是密不可分的整体验证过程，因此，在试剂和仪器均已定型的情况下，并不限定试剂和其配套专用仪器的上市顺序。但试剂注册申请时，应能够确保配套仪器及检测系统定型，如使用非本企业生产的仪器，则所使用配套仪器应已作为医疗器械在中国境内上市，并能够对其在配套仪器上的性能进行全面验证和确认。 35. 体外诊断试剂临床试验中如采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究,是否可以委托测试 (2019-04-19) 对于某些目前临床上尚不存在明确的临床诊断“金标准”，亦无可比的同类产品上市的体外诊断试剂，临床试验研究者应依据现有临床实践和理论基础，建立合理的方法，进行比较研究。对于部分体外诊断试剂，临床试验中采用核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法作为对比方法进行比较研究，这些方法非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，且临床试验机构可能不具备相关检测条件。对于此类情况，申请人应尽可能选择具备相应条件的临床试验机构开展临床试验，确无检测条件的部分临床试验机构可将此部分测试委托给专门的测序机构、具备一定检测资质的实验室进行检测，并对检测结果进行认可。应提交临床试验机构与受委托机构的委托证明文件，并评价对比方法的方法学研究和整体质量。不得委托申请人的实验室进行相关测试。 36. 体外诊断试剂产品技术要求附录中主要原材料的供应商该如何填写 (2019-07-08)
体外诊断试剂产品技术要求附录中要求标注主要原材料的来源,如为外购应写明供应商。此处的供应商应为原材料的生产商,而不是经销商或代理商。相应的，注册变更情形中主要原材料的供应商的变更是指原材料的生产商发生变化的情形。 37. 如何解决流行性感冒病毒检测试剂临床试验中H5N1亚型病例难以获得的问题(2019-08-01) 《流行性感冒病毒核酸/抗原检测试剂注册申报资料指导原则》已发布多年，根据指导原则要求在产品临床试验中要求对我国流行过的流感病毒亚型进行包容性或交叉反应的研究。近年来在我国少有人感染高致病性禽流感H5N1亚型的报道，申请人在相关产品临床试验过程中感染该病毒亚型的临床病例获得困难，基于以上情况，在产品分析性能评估充分验证该病毒亚型检出能力的前提下，临床试验过程中可不单独收集感染该病毒亚型的临床病例对产品进行包容性或交叉反应的研究。 38. 水通道蛋白抗体检测试剂注册审评概述 (2019-08-01) 水通道蛋白抗体（AQP4-IgG）检测对于视神经脊髓炎（NMO）诊断具有显著临床意义。目前我国尚无该类试剂上市，此种情况给临床NMO诊断带来了一定的困难。《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提出：“支持罕见病治疗药品医疗器械研发，对境外已批准上市的罕见病治疗药品医疗器械，可附带条件批准上市。”为了支持和鼓励相关产品研发，国家药品监督管理局发布了《用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》。作为技术审评机构，在相关产品审评过程中，会依据法规政策和技术文件，结合该类产品的特点，科学审评，优先审评，促进该类产品尽快用于临床，使罕见病患者受益。视神经脊髓炎（NMO）是一种以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，是目前公认的神经系统自身免疫性疾病。NMO临床上多以严重的视神经炎和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎为特征表现，常于青壮年起病，女性居多，复发率及致残率高，可导致失明和瘫痪。NMO是一种罕见病，其在非白种（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）人群中更为易感，目前已列入我国《第一批罕见病目录》。AQP4-IgG是视神经脊髓炎的特异性标记物，作为诊断指标被列入相关国际标准和国内的《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南》。其中明确，以AQP4-IgG进行诊断分层，可将NMO分为AQP4-IgG阳性组与阴性组。对于AQP4-IgG阳性组，仅需一项核心临床特征，并且排除其他诊断即可确诊；对于AQP4-IgG阴性组，则需要更多且更加严格的附加条件才可确诊。多发性硬化症（MS）是另一种炎性脱髓鞘病，与NMO的临床表现相似，在诊断时易与NMO混淆。NMO主要应用免疫抑制剂治疗，而MS以免疫调节治疗为主，所以误诊会给患者造成较大危害。AQP4-IgG可以对MS与NMO进行鉴别诊断，提高临床诊断的准确性。英国RSR公司的AQP4-IgG检测试剂先在欧洲上市，RSR公司又通过合作商KRONUS, Inc.使其产品在美国上市。另外，Cosmic Corporation采用RSR公司原材料生产的试剂在日本上市，德国欧蒙公司的AQP4-IgG间接免疫荧光检测试剂盒（IIFT）在欧洲上市。由于我国尚无AQP4-IgG检测试剂上市，在临床实际中，部分患者很难确诊，只能给予脱髓鞘病这一宽泛的临床诊断，甚至有部分患者被误诊为MS，导致接受错误的治疗。2018年，RSR公司向国家药品监管局医疗器械技术审评中心提交了水通道蛋白抗体（AQP4 Ab）测定试剂盒（酶联免疫法）的注册申请。作为诊断罕见病且具有明显临床优势的产品，该产品已进入优先审批程序。作为国内同品种首个产品，因无国内已上市同类试剂，AQP4-IgG检测试剂的临床试验无法与已上市试剂进行比较研究，因此，须通过使用国外已上市产品作为实验室检测方法进行比对，同时结合疾病诊断的临床参考标准进行综合评价，以确定其临床灵敏度和特异度。由于存在AQP4-IgG阴性的NMO，所以该指标灵敏度存在不足。但作为NMO特有的生物免疫标志物，AQP4-IgG具有高度特异性，相关指南也对其特异性进行了强调。如果特异性差，出现假阳性，则极易造成误诊。本产品采用酶联免疫法，相对较敏感，容易出现假阳性，所以在临床试验中，应入组NMO病例及非NMO病例，非NMO病例应包括临床诊断为MS、其他脱髓鞘病和其他自身免疫病的病例，重点关注其特异度结果。临床试验病例数估算采用诊断试验样本量的估算模型，根据产品临床应用预期的灵敏度及置信区间估算阳性病例数量，根据产品临床应用的特异度及置信区间估算阴性病例数量。临床试验评价指标为置信区间的宽度是否满足期望值。由于NMO阳性病例难以收集，如果产品临床研究中阳性例数不满足统计学要求，但在已有试验数据可在一定程度上提示产品的灵敏度及置信区间满足临床应用的前提下，可认同其临床试验。同时依据《用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》，附带条件批准产品上市，要求注册人继续总结产品临床应用情况，并对产品进行上市后评价。由于该产品具有明显的辅助诊断价值，其阳性判断值研究资料至关重要，因此应采用来源于NMO患者、MS患者、其他脱髓鞘病和其他自身免疫病患者及健康人群的真实样本，对阳性判断值进行充分研究，建议采用受试者工作特征曲线（ROC）的分析方法，研究确定阳性判断值。由于AQP4-IgG没有公认的标准品或参考品，需通过稀释检测多例阳性样本，对一定吸光度值的样本赋予量值，从而建立稳定的企业参考品和溯源体系，这种溯源方法属于相对定量。在日本和欧盟上市的AQP4-IgG检测试剂为定量检测，在美国上市的AQP4-IgG检测试剂为半定量。目前临床使用中，对于AQP4-IgG浓度的高低是否具有临床意义存在争论，部分观点认为监测AQP4-IgG的浓度对疾病进展和复发预测具有一定的应用价值，但是由于罕见病例数、试剂的可获得性欠缺等诸多因素，这一观点尚未经过充分证实。以上整理内容均来自CMDE官网，本次编辑仅为汇总整理，方便从事IVD注册工作同仁查阅，解释权归CMDE所有。作者：奥咨达医疗器械服务集团 临床研究事业部IVD运营部
