在临床试验过程中，经常遇到对同一个观测进行多次测量的数据。例如，在对寻常型痤疮病人治疗中，受试者连续使用胶原敷贴14天，每7天观察受试者的皮损数，比较两组产品的疗效差异是否有统计学意义。部分数据如下：
重复测量是指对同一观察对象的同一观察指标在不同的时间点上进行多次测量，用于分析观察指标在不同时间上的变化规律。例如，观察高血压患者治疗前后的血压，服用不同药物后血糖值随时间变化的趋势是否有差异等。重复测量数据特点是同一研究对象的重复测量值之间是非独立的。统计分析时如果不考虑这些相关性，有可能会低估标准误，从而导致假阳性错误的发生。有些人往往选择第7天或第14天所观察数据与第1天进行组间比较，采用配对t检验进行分析。然而这种情况只分析了单个效应，会造成数据信息的丢失，而且治疗前后的差值也未必满足配对t检验正态性的要求。这个试验在不同的时间点对受试者皮损数进行测量，属于重复测量资料，应进行重复测量方差分析。
重复测量设计可分为单因素重复测量设计、两因素重复测量设计、以及多因素重复测量设计。单因素重复测量设计只涉及一个时间因素，主要分析观察指标随时间的变化趋势。如观察病人血压随时间的变化。两因素或多因素重复测量设计除时间因素外，还将受试者按其他研究因素分组，如组别、中心等，用于分析观察指标在组间或中心间的变化趋势是否有差异。测量时间由研究者根据专业知识和要求确定，处理分组因素可通过施加干预和随机分组来实现。重复测量设计的主要优点是可以减少样本量，更加经济；其次是能克服个体差异。但是，重复测量是对同一受试者进行，它们对同一处理因素在不同时间上的反应可能是不独立的，前面的处理效应有可能滞留到下一次的处理，而且前面的处理效应有可能激活原本不活跃的效应。采用重复测量方差分析需满足正态性、方差齐性以及球性假定条件。所谓球性条件，就是任意两个时间点之间的差值的方差应该相等（并不要求精确相等，只要差别不大即可）。假定有3个时间点的数据，可分别求出时间点1-2、1-3、2-3的差值，并求出3个时间点差值的方差。如果球性条件满足，则三个差值的方差差异无统计学意义。如果差别太大，则提示条件不满足。对于2次观测，由于只有一个差值，则无须做球性检验。如果满足球性假定条件，可直接采用普通的单变量方差分析，否则需要对单变量方差分析的结果进行校正或者采用多变量方差分析的结果。另，不论球性检验结果如何，重复测量资料都可用多变量方差分析方法进行分析。上述例子重复测量方差分析结果如下：根据球性检验结果，P>0.05，说明该数据符合球性对称，不需要校正（见图1）。组间比较结果显示，P=0.9235，表示试验组和对照组两组之间疗效差异无统计学意义（见图2）。由图3得，时间主效应P<0.05，表示受试者的皮损数随时间变化的趋势差异有统计学意义。交互效应P>0.05，说明时间和组别之间无交互效应。
综上，重复测量设计简单方便、高效、科学，但也要选择正确的统计分析方法，得到严谨可信的结果。[1] 冯国双, 刘德平. 医学实验设计分析与SAS实现[J].2014.[2] 汪海波, 罗莉, 汪海玲.SAS统计分析与应用从入门到精通[M]. 人民邮电出版社,2010.
作者：奥咨达医疗器械服务集团 临床研究事业部
