血液透析设备临床试验设计探讨

2019-07-18 10:24 阅读数：3586 标签：

血液透析（hemodialysis，HD）是针对慢性肾功能不全（chronicrenal failure，CRF）的主要治疗手段之一。近年来随着透析治疗技术的发展，国产血液透析设备的注册申报数量也越来越多，同时，CMDE近期也开始了对血液透析设备指导原则的编制工作，意味着我国对此类设备的注册和监管将更加规范。血液透析设备通常由透析液流量及脱水控制模块、透析液浓度监控模块、温度监控模块、漏血监测模块、血液循环监控模块和消毒模块组成，用于为慢性肾功能衰竭和/或急性中毒患者进行血液透析、和/或血液滤过治疗、和/或血液透析滤过治疗过程中提供动力源及安全监测等功能。本文拟分试验人群、非试验因素控制、临床试验设计要点等方面对此类产品的临床试验展开探讨，以供同行参考交流。需要说明的是，连续性血液净化设备因其应用场景、使用人群等相对特殊，在临床试验方面与普通的血液净化设备相比存在较大的差别，不在本文的讨论范围内。

1. 临床试验人群

在大多数情况下，血液透析设备适用于对慢性肾功能衰竭和（或）急性中毒患者进行血液透析、血液滤过和（或）血液透析滤过治疗，其临床试验原则上应选择患有慢性或急性肾衰竭（或肾功能不全）的成年患者作为受试者。但由于急性肾衰竭（或肾功能不全）的患者在实际的执行过程中可能难以筛选，且血液透析设备的作用原理往往与肾衰竭疾病的进展程度关系不大，因此入选维持性血液透析的患者作为此类产品临床试验的研究对象可能更具可行性（如患有慢性肾衰竭且既往12周内接受维持性血液透析、血液滤过或血液透析滤过的患者）。维持性血液透析的患者作为血液透析设备的主要预期使用人群，具有内环境相对稳定，入组容易，风险可控的特点。

需要注意的是，选择维持性透析的患者作为试验人群只是此类产品临床试验的一般考虑，对于具有特殊功能及适用环境的产品，应针对其预期的使用环境进行试验人群的选择。

2. 非试验因素的控制

血液透析治疗需要血液透析设备、血液透析器、血液透析管路等多种器械共同参与，其治疗效果实际上是多种器械的共同作用，试验结果易受各种处理因素的影响，因此在血液透析设备临床试验中，需尽量控制非试验因素，排除其他非研究器械对试验结果的干扰。在血液透析设备的临床试验中，应尽量保证试验组与对照组使用相同的透析器，因不同透析器之间的超滤系数存在差异，这种差异可能会严重干扰试验产品的疗效评价。

3. 试验设计要点

由于血液透析设备主要通过控制跨膜压、血液流速及透析液流速对透析过程进行控制，为评价上述关键参数的控制性能，此类产品的临床试验需要对水及溶质的清除控制效果进行观察和评价。

出于上述考虑，一般选择超滤量或脱水精确性作为此类产品临床试验的主要评价指标，选择肌酐、尿素氮、β2-MG下降率、透析有效率（如Spkt/v评价）等作为次要评价指标。

当选择超滤量（即患者脱水量）作为主要评价指标时，试验产品的超滤量与对照产品相比应既不能多也不能少，因此宜采用“等效性检验”作为临床试验的检验类型。同时，由于临床上针对不同患者所设定的超滤量不同，而“等效性”的前提是试验产品与对照产品设定相同的超滤量，此时若采用平行阳性对照设计则难以控制个体差异，缺乏“等效”的前提。为排除“个体化治疗”带来的影响，在条件允许的情况下可酌情考虑交叉设计，即对于同一个患者分别使用试验产品及对照产品使用相同的治疗参数进行干预。需要注意的是，即使对于同一受试者，其超滤量设置在连续两次透析治疗之间也有可能不同，因此两次干预之间的洗脱期设置不应仅仅从普通透析时间间隔进行考虑。作为交叉设计的重点与难点之一，洗脱期的设置应与研究者作充分的讨论。原则上两次干预的透前体重应尽可能相近。

虽然交叉设计的检验效能相对较高，其往往比平行设计具有更低的样本量，但在进行临床试验设计时，不应盲目为了降低样本量而采用交叉设计，应结合实际情况进行选择，特别是洗脱期的设置及不良事件的相关性判断需要严格的评估和考量，盲目使用交叉设计将大大增加产品的审评风险。

为使试验易于把控，缩短试验周期，血液透析设备产品的临床试验也可以采用平行阳性对照的设计方式，需要注意的是，若采用平行阳性对照设计，主要评价指标可选为脱水精确性，检验类型应为优效或非劣效性检验，证明试验产品的脱水精确性优于或非劣于对照产品。

无论采用何种试验设计方式，血液透析设备产品的临床试验的主要评价指标均与“脱水量”有关，因此如何测量受试者的实际脱水量是此类产品临床试验方案设计的关键。对于仅进行血液透析治疗的临床试验，可称量透析前后的透析液重量及透析后的废液重量，通过废液重量与已使用的透析液重量的差值计算受试者的实际脱水量；对于进行血液透析滤过治疗的临床试验，例如是on-line HDF治疗，因透析液、置换液采用联机制备，其量值难以直接测量，故采用受试者治疗前后的体重差值进行实际脱水量的计算可能更具可行性。需要注意的是，体重称量时应注意使受试者治疗前后的随身物品一致，且在治疗过程中对需对受试者的进食/饮水进行严格控制，一般建议受试者在治疗过程中的饮水量不超过100ml。

4. 结语

由于血液透析类产品的临床试验一般采取定量指标作为评价指标，其数据波动大，易受非试验因素的影响，在对照产品选择、测量偏倚控制、检查时间窗选取及界值制定等方面需要谨慎考虑。在试验设计的过程中，不仅要评估非试验因素对试验结果的影响，还要考虑临床实际的可操作性问题。多方沟通、充分评估是设计好此类产品临床试验方案的关键。

作者：奥咨达医疗器械服务集团临床研究事业部