【原创】骨科医疗器械产品专题（二）之髋关节假体系统临床试验设计

2019-03-26 09:39 阅读数：4488 标签：

概述

自20世纪50年代髋关节假体系统临床应用以来，髋关节假体系统使得原本许多难以解决的临床问题得以成功解决，如老年股骨颈骨折、成人先天性髋关节发育性不良、股骨头无菌性坏死等相关临床问题。自临床应用伊始，髋关节假体系统便在不断完善，新型髋关节假体系统也一一面世。那么对于一个髋关节假体系统的上市，在上市前临床阶段，如果要进行临床试验方案设计，要如何设计？现在我们就根据国家颁布的《髋关节假体系统注册技术审查指导原则》（以下简称《指导原则》）进行相关探讨。

临床试验设计前需要考虑的因素

首先，对于髋关节假体系统这种需要长时间植入人体的医疗器械来说，属于高风险第三类医疗器械。根据《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》中规定，属于“境内市场上尚未出现的植入性人工器官、接触式人工器官、骨科内固定产品及骨科填充材料”（旧分类6846），需要进行临床试验审批。所以第一步，我们需要明确，此类产品是否是境内市场上尚未出现的相关产品（也就是需要考虑与境内市场上已有的医疗器械产品相比，主要组成材料、工艺、主要作用机理或者适用范围是否发生重大改变），如果是，则需要考虑进行临床试验审批流程。

其次，在临床试验设计前，根据《指导原则》，我们需要考虑此类产品的适用范围问题。其中《指导原则》规定：一个注册单元内的产品，申请人应根据预期申报的适用范围不同（初次置换、假体翻修、肿瘤关节置换），划分为不同的临床试验单元进行试验。也就是说，需要根据产品的适用范围，来决定开展相关的临床试验，因此，产品的适用范围也是在临床试验设计前需要关注的一个点。临床试验必须根据适用范围来进行相关设计，如适用于假体翻修，那么临床试验就需要针对假体翻修来进行相关设计，相关考量因素就与初次髋关节置换完全不同。

临床试验设计过程中需要考量因素

临床试验设计类型

因人工髋关节假体系统是永久性植入替代物，因此《指导原则》中，建议采用具有良好对照的前瞻性的随机对照临床试验。对于一般预上市的髋关节假体系统，都采用此类临床试验设计；

但是，《指导原则》中也指出了，对于有证据表明同类全髋关节假体在实际临床使用中表现良好，且本次申报产品在设计及生产工艺未发生实质变化的，也可以应用单组目标值法。

具体采用何种方法，也需要根据产品本身进行相关设计。

入排标准

髋关节假体系统，我们需要根据不同的适用范围，来制定不同的入排标准。《指导原则》中，就以临床使用较多的“初次置换”，进行制定了相关入排标准，具体如下：

“初次置换”纳入标准：

（1）患者年龄在18—80岁，性别不限，低于50岁的患者应有手术的紧迫性诉求。

（2）患者骨骼已成熟。

（3）患者应具有全髋关节置换手术适应证。例如：原发性退变性髋关节骨关节炎、老年股骨颈头下型或头颈型骨折、股骨头缺血坏死进入第IV期、髋臼发育不良所致的髋关节骨关节炎、类风湿关节炎或强直性脊柱炎等全身疾病髋关节受累、发育性髋脱位患者髋部严重疼痛及活动障碍、髋部创伤后骨关节炎、陈旧性髋臼骨折、难以良好手术复位的髋关节内骨折。

（4）受试侧患肢为初次接受全髋关节置换。

（5）术前，受试者或监护人愿意并且能够签署知情同意书。

“初次置换”排除标准：

（1）患者神经肌肉功能不全（例如：麻痹、肌溶解或外展肌无力）会导致术后髋关节不稳定或步态异常。

（2）患者精神上无能力或者不能理解参与研究的要求。

（3）酗酒者或吸毒者、药物滥用者。

（4）预计依从性差。

（5）肥胖BMI＞35。

（6）已知患者对一种或多种植入的材料有过敏史。

（7）髋关节或身体其他部位存在活动性感染病灶。

（8）髋关节周围具有严重的骨质疏松、代谢性骨病、放射性骨病、肿瘤。

（9）孕妇或哺乳期妇女。

（10）髋关节发育不良CROWE分级3、4级。

（11）体质虚弱或因全身其他疾病不能耐受手术者，预期寿命不足2年。

（12）受试者合并的其他疾病限制其参加研究，不能依从随访或影响研究的科学性完整性。

（13）受试者入选前曾参加过其他药物、生物制剂或医疗器械临床研究而未达到主要研究终点时限者。

通过《指导原则》中规定的入排标准来看，此类设计主要是适用于针对“全髋关节置换术”适用的产品，而非适用于“半髋关节置换术”（人工股骨头置换术）的产品。如果是适用于“半髋关节置换术”的产品，那么在考虑入排标准时候，我们要就需要考虑到使用年限、预期寿命等相关问题。并且针对这类问题，入排标准需要再次进行衡量：譬如“半髋关节置换术”的纳入人群以老年群体为主，在制定纳入标准时，年龄上限就不能按照《指导原则》中80岁进行制定，而是要根据产品自身进行调整。

《指导原则》中也指出，对于翻修型髋关节假体、肿瘤型髋关节假体等产品，应根据产品特点制定入选标准和排除标准。因为“翻修型”和“肿瘤型”的假体，面对的适用人群不同，需要考量的入排标准也不同，此处无法一一举例，只举“翻修型假体”的例子作为参考。对于“翻修型假体”产品而言，适用的人群往往是已经进行过初次置换的人群，那么入排标准中，除却上述初次置换入排标准中与“翻修”共同的一般入排标准之外，入排标准还需考虑到“翻修”可能出现因素：比如原假体髋臼侧塌陷、原假体的碎屑导致的大范围的骨溶解、翻修术中产品设计无法覆盖完全的情况等。对于这类因素，就需要具体产品具体分析，并根据具体产品进行相关衡量制定。譬如，产品是翻修型假体，但是对于大范围髋臼缺损无法适用，那么就需要在入排中将此类患者进行排除，避免纳入；另外，就大范围缺损自身的定义，也需要进行相关确定。

当然，这里的入排标准仅仅是基本论述，具体到产品本身还需要考虑该产品的固有特点（如仅适合骨水泥型假体翻修的假体系统或仅适用于自身品牌产品翻修的假体系统等），结合不同的固有属性，再针对性地设计相关入排标准。

临床试验持续时间与窗口期

对于临床试验的持续时间与窗口期，《指导原则》也进行了指明：临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，研究病例至少随访至12个月以上。建议在手术前、术后、6周、3个月、6个月、12个月的髋关节置换假体系统的临床研究数据进行收集。如术后即刻的X射线平片，每次随访建议包括患者主诉、体格检查、X线平片、关节功能评分、以及指导患者功能康复等内容。

就持续时间而言，那么设计上至少需要随访至12个月，不可以比这个期限还低；对于随访期而言，常规按照《指导原则》进行设计，如有特殊情况，也可在此基础上，再进行相关规划设计：譬如根据临床实际和以为了减少脱落率，可以增加术后1个月的随访等。

临床试验评价指标及判定标准

4.1.对于选取单侧还是双侧髋关节进行置换的问题

《指导原则》中规定：临床试验纳入病例一般应为单侧髋关节置换，如病患需行双侧置换，应在单侧植入至少3个月后，经过评价不会对另外一侧产生影响，方可施行髋关节置换。否则双侧置换病例应选取疗效相对差的一侧进行评价。因此，在设计初始就需要考虑到这些问题，并将此类问题于临床试验方案中进行进一步的确定和说明。

4.2.主要评价指标

《指导原则》中规定：主要评价指标：术后12个月评分分数、术前术后12个月评分改变分数、或术后12个月评分“优良率”（即：置换髋关节假体后评分达到优、良的比例。）

此处的评分，根据不同的假体类型，设定不同的评分方法：初次置换型、翻修型髋关节可采用Harris评分，Harris评分满分100分，90分以上为优，80—89分为良，70—79分为可，小于70分为差；肿瘤型髋关节可采用MSTS评分，该系统满分30分，≥24分定义为优，18—23分定义为良，12—17分定义为中，≤11分定义为差。

4.3.次要评价指标

对于次要评价指标，《指导原则》中也进行了相关规定：①X射线平片参数：申请人应制定影像学成功的标准并进行评价。同时关注假体周围透亮线的形成（骨水泥质量、异位骨化、假体松动）、骨质溶解、假体位置变化（头颈假体下沉、髋臼假体的倾斜角度变化、髋臼假体的内移或上移、股骨柄颈干角的变化有无内翻或外翻等）、关节脱位等的发生率。②生存率：根据取出或者包括取出髋关节假体的任何一部分的病例来计算假体的生存率。发生1例与上述产品质量相关的严重不良事件，判定临床试验失败。③不良事件发生率。④并发症发生率：须对并发症发生的类型、数量、比例进行统计分析，并论证其与植入髋关节假体的相关性。

对于不同类型的假体系统，我们可以根据《指导原则》进行不同的次要评价指标设定。其中需要指出的是，此处的“生存率”是指“假体的生存率”而非患者的“生存率”，因此《指导原则》将此标准定为：根据取出或者包括取出髋关节假体的任何一部分的病例来计算假体的生存率。也是因为基于安全有效性的考虑，《指导原则》中也明确指出，只要发生1例与上述产品质量相关的严重不良事件，即判定临床试验失败。

4.4.对照产品的选择

根据《指导原则》：对照产品应选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的来源于单一厂家生产的同一系统产品。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品具有可比性。申请人应提供对照产品的选择依据。

4.5.样本量的估算

对于样本量而言，申请人应提供样本量足以评价所申报产品安全性和有效性的统计学证据，包括以下内容：对照组与试验组主要评价指标相同试验条件（同样的适应证人群、治疗时间、随访时间等）下的预期疗效、预期的组间差异、显著性水平（α）、把握度（β）、预期失访率、所用到的样本量计算公式、所有的计算过程及使用的统计学软件、引用的参考文献等。

《指导原则》中举了两个例子：

一是若该研究为随机对照非劣效临床试验，主要评价指标是术后12个月Harris评分。根据文献报道，对照产品的评分为90±10分，临床认可的非劣效界值为5，则在双侧显著性水平0.05、把握度80%、脱落率10%时，每组需70例。

二是若该研究为单组目标值试验，主要评价指标是术后12个月Harris评分“优良率”。根据文献报道，研究产品的优良率为95%，临床认可的目标值为85%，则在双侧显著性水平0.05、把握度80%、脱落率10%时，需87例。

决定样本量的关键因素有：研究类型、主要评价指标、对照组与试验组主要评价指标的预期疗效、非劣效界值或目标值、显著性水平（α）、把握度（β）、预期失访率等。

若进行随机对照非劣效试验，则需明确对照产品预期疗效和临床认可的非劣效界值；若进行单组目标值试验，则需明确试验产品预期疗效和临床认可的目标值。

总结

髋关节假体系统历经几十年的发展，是目前临床上广泛应用的一种人工关节，是一种相当成熟的医疗器械。得益于该假体系统的成熟性，《指导原则》中的临床试验设计相关内容也是相当成熟与细致，这给我们提供很好的规范。但是，值得注意的是，《指导原则》也针对髋关节假体系统不同的适应范围，提出了需要进行不同临床试验。这给我们的提示就是：临床试验并不是孤立的，而是需要根据产品本身来进行设计，不能闭门造车，需要具体情况具体分析。近年来的人工关节在设计上逐渐往仿生学发展，因此我们除了按照《指导原则》进行思考外，还需要考虑到这种“人工关节”自身的固有属性，在设定评价指标、入排标准、随访周期上，也需要更为“个性化”地设计。

以上为奥咨达医学部对髋关节假体系统类产品设计基本思路的理解，欢迎大家批评指正，谢谢！

参考文献：

[1]《髋关节假体系统注册技术审查指导原则》.国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.2017；

[2]《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》.国家药品监督管理局.2014

作者：广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司医学部