体外诊断试剂临床试验之“预试验”浅谈

2019-02-19 14:12 阅读数：8953 标签：

作为体外诊断试剂产品注册申报领域的一份子，一直以来主导参与了不少的临床试验项目，总想能写点什么，但又感觉无从下手，为什么呢？仔细想一想原因，可能是受制于如今行业法规变化日新月异，审评标准不断提高，临床试验中心日益“重视”等因素，让我们一直感觉到跟不上节奏，让我们“永远”保持一种职场新手的心态对待此项工作，每天都接受“惊喜”的洗礼。

感慨不多发，我们来聊聊正事。临床试验一直以来是我们RA人员的头等大事，牵涉到方方面面，稍有考虑不周，都会给我们带来“灾难”性的后果。就我们饱受多年体外诊断试剂临床试验项目洗礼的一点点经历，今天我们选择一个话题来聊聊：体外诊断试剂临床试验中的预试验。

体外诊断试剂临床试验不同药物临床试验，也不完全同于医疗器械临床试验。在开展体外诊断试剂临床试验时，往往都需要开展预试验。这在现行和未来的法规（《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》）中都有明确的要求，且随行业和监管的发展，“预试验”的目的和要求也发生了一些变化。但无论如何变化，最终目标只有一个，就是保证临床试验的质量和真实有效。

根据现行《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（2014年第16号通告）中的要求：“在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。”

该要求明确了预试验的目的，主要是让研究者熟悉临床试验待考核试剂的实操和性能，从而控制试验误差；同时也是临床试验培训的一个过程，需要申办者的技术人员/研发工程师指导研究者一起进行。在我们默认临床试验方案中对比试剂的选择是已经经过确认的前提下，预试验设计可以相对简单一些，比如选择企业质控品或者参考品，也可以由研究者挑选一些有代表性（低中高浓度值、阴性、弱阳性、强阳性等）的临床检测剩余样本，对待考核试剂的精密度、检测限、线性范围等性能指标进行评估。预实验的设计方案可以在临床试验方案中明确规定并在实际试验过程中执行；如果涉及到对比试剂也非临床试验中心日常检测使用的产品，也需要同步进行上述评估，这需要在筛选中心时关注。在正式入组临床试验样本前完成，并确保研究者熟练掌握待研究产品的操作方法和熟悉待研究产品的性能，这是研究者顺利开展正式临床试验第一道保障。

聊了现行指导原则的预试验目的与设计，我们再看看不久的将来，监管部门对体外诊断试剂临床试验前预试验的新动向。2018年11月22日发布的《体外诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》中要求：“在进行临床试验之前，可考虑设计一个小样本的预试验，特别是对于全新的体外诊断试剂或相比已上市同类产品有重大差异的产品，预试验可用来确定可能的预期用途、适用人群、临床评价指标等，还可对可能导致偏倚的因素进行有限的评价，并有助于减少非预期的结果导致临床试验中需要改变关键设计的可能性。一般而言，为了做出科学上有效的确证推理，预实验数据不可与临床试验阶段的研究数据合并。”

对此征求意见稿中预试验的要求，试验目的在让研究者熟悉研究产品的基础上明显提升了一个高度，这也反映了目前的监管评审标准水平在提升。我们可以从如下几个方面看待和理解新指导原则对预实验的要求。

1预试验样本要求

不能仅按照现行指导原则中要求的一样，仅仅通过选择质控品或参考品去对分析性能指标做一些验证，而是要根据方案预先设定的研究病例入选标准进行筛选入组，与正式临床试验入组的要求一样。对使用剩余样本豁免知情同意的试验项目，操作影响不大，但对需要签知情同意书的项目，无疑是增加了预试验的难度及成本。

2预试验样本例数

征求意见稿提到的是小样本量，但没有明确给出一个小样本量例数范围的建议。这让制定临床试验方案的研究人员非常纠结，如果方案制定例数多，增加临床试验成本和周期；如果方案制定例数少，那么试验结果不具代表性，通过预试验确定的临床评价指标与下一步正式临床试验统计结果很大可能会产生偏倚，如不达预期，临床试验报告能否通过评审，有待考量。

3预试验的必要性

征求意见稿是建议考虑增加小样本量预试验，并非强制要求必须开展预试验。可根据产品在临床上的应用情况评估是否需要进行小样本量的预试验，对全新产品和或相比已上市同类产品有重大差异的产品强烈建议进行小样本量预试验；对临床应用比较广泛的产品可以考虑采用上述现行指导原则中预试验要求的方式开展预试验。

4预试验结果的看法

征求意见稿明确说明预试验的结果不可与临床试验阶段的研究数据合并，这无疑是大大增加了预试验的成本，尤其对需要签订知情同意的项目。但好在征求意见稿中对临床试验的样本要求没有像现行指导原则中规定了最低样本量，而是通过样本量估算的方式确定样本量，这样大多情况下估算的样本量会低于现行指导原则中规定的最低样本量。预试验增加的成本也可以通过正式试验减少的样本量中弥补回来。

5预试验与方案修正

按照征求意见稿中预试验的目的，对可能导致偏倚的因素进行有限的评价，并有助于减少非预期的结果导致临床试验中需要改变关键设计的可能性。如果出现这种情况，一定是要进行方案修订，且要重新经过伦理审查，这会导致试验周期延长。因此，在满足法规要求开展预试验的情况下，建议申办者慎重选择对比方法，尽可能在企业内部的性能验证中增加临床评估试验，降低在临床试验开展阶段出现上述问题的风险，从而节约各种成本。当然，如果通过预试验能够及时发现研究产品的临床有效性不能满足临床需求，可以及时终止临床试验，做到有效止损。

综上所述，无论是现行指导原则还是征求意见稿将来“转正”，预试验的开展都要根据产品的特性，在预期能够保证临床试验质量的前提下，由申办方和研究者协商选择合理、可行、经济的预试验设计方案才是关键。

鉴于体外诊断试剂临床试验是一个系统性工作，有其自身的特点，影响因素繁多，上述浅谈内容如若存在错误的地方，欢迎批评指正。