【干货】如何开展小样本量预试验

2018-11-20 09:20 阅读数：7693 标签：

什么是小样本量预试验

对于医疗器械注册临床试验而言，小样本量预试验（也称为可行性试验）指的是在注册临床试验开展前，在小范围人群中开展的样本量较少的临床试验。主要是初步评价申报产品临床有效性及人体安全性。观察人体对于新器械的耐受程度以及产品工作性能，为制定注册试验方案提供依据。试验对象可以是健康志愿者也可以是患者。

目前中国境内还没有专门针对医疗器械预试验的指导原则，部分高风险医疗器械指导原则有部分内容专门提及预试验（或也称为可行性试验）。国外比较成熟的关于预试验的法规主要有美国FDA发布的《InvestigationalDevice Exemptions (IDEs) for Early Feasibility Medical Device Clinical Studies,Including Certain First in Human (FIH) Studies》以及，ICH发布的《Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of HumanClinical Trials and Marketing Authorisation for Pharmaceuticals》、欧盟发布的《Guideline On Requirements For First-In-Man Clinical Trials ForPotential High-Risk Medicinal Products》。相关企业在设计产品的预试验可以参考这几个指导原则。

为什么要开展预试验

从法规角度看，根据《医疗器械临床试验质量管理规范》：“第二十七条未在境内外批准上市的新产品，安全性以及性能尚未经医学证实的，临床试验方案设计时应当先进行小样本可行性试验，待初步确认其安全性后，再根据统计学要求确定样本量开展后续临床试验。”

对于创新产品，理论上是应该先进行小样本预试验，特别是用于生命支持的高风险医疗器械或创新植入类器械，一般都是需要进行预试验。产品是否需要进行预试验主要取决于非临床数据的可靠性。当非临床试验数据（台架试验、动物试验、尸体试验等）难以进一步提供产品安全性和有效性的数据，有些重要的产品参数需要通过人体试验才能获得时，在注册试验前开展预试验是很有必要的。

比如，虽然新型冠状动脉载药支架已经完成动物试验，且动物试验结果证实产品具有安全性和有效性。但由于动物的生理解剖结构与人体差别较大，且动物试验的冠状动脉均为正常血管，动物试验结果很难模拟目标人群的疾病条件，因此开展预试验就显得很重要。

然而，对于在常规器械基础上进行改进的医疗器械，是否需要先进行小样本预试验，则需要根据产品新增风险而定。若新增的产品风险可以通过非临床数据支持其安全性和有效性结论，则可不进行预试验。如，塑化剂较常规产品有改进，但临床使用条件并没有变化，相关非临床试验数据（动物试验、台架试验、设计验证资料、药物相容性试验等）足以证明其不会增加额外的不可控风险时，则不需要进行预试验。又如，申报产品为骨水泥，但是配方较常规产品有重大改变，相关非临床试验数据（动物试验、尸体力学试验等）虽然可以证明其安全性和有效性，但由于实验室条件无法真正模拟真实的疾病时，则建议进行预试验。

当然，最终申报产品是否需要进行预试验还需要与CMDE以及各中心伦理沟通确认。

从科学性角度看，需要进行预试验的原因主要有以下几点：

（1）产品研发是一个动态的持续过程，不断更新。一个新产品的研发是需要不断改进，不断探索的。一步到位式的研发路径几乎是不存在的，申报产品研发出来后需要进行有效性和安全性的确认工作。虽然动物试验可以反映申报产品的有效性和安全性，但毕竟动物的解剖结构、代谢方式、饲养条件、试验条件等都与人类不一样，且试验动物都是被严格控制的，无法真正模拟人体的情况。预试验可以初步了解产品的安全性和有效性，以大样本注册试验做好准备。

（2）当对产品的安全性和有效性有新认识时可能要补充相关研究。部分申报产品可能在注册时只申请了一个适应证，但在临床使用过程中申办方可能发现产品对另外的适应证也可能有效。为了佐证这个情况，预试验可以初步了解这种假设是否合理。

（3）对于诊断类器械，预试验至关重要，可以了解产品的检测性能。诊断类器械临床试验的主要目的是评价申报产品的诊断结果与“金标准”或同类产品的一致性。对于有同类产品的IVD类产品，虽然可选择方法学一致的已上市同类产品作为对照，但由于每家企业的生产条件、原材料供应、质量控制标准不一致，可能会存在系统性误差。如果开展小样本预试验可以有效的发现这种系统误差，通过预试验来选择与申报产品最适合的参比试剂。另外，对于创新的IVD类产品，由于没有同类产品可供参考，其参考值、cutoff值、临床意义等都是未知的，此时开展小样本预试验可以初步了解申报产品的性能指标，为后续的注册试验提供可靠的理论支撑，以减少临床试验注册风险。对于MD诊断类产品也是类似的。

（4）预试验研究有助于产品的设计定型。产品的研发并不是一蹴而就的过程，需要进行不断地的探索。即便企业研发的产品是技术成熟产品，也可能存在临床适用性问题，特别是对于复杂器械和精密器械。器械有效性和安全性很大程度上会受操作者的影响，企业可能需要根据操作者的反馈对产品进行改进，以减少注册试验过程中因器械操作问题导致的试验失败。

（5）预试验有助于了解器械工作原理。了解器械的工作原理有助于合理的对产品性能进行评价；进行预试验可以用产品的预期用途或某些特殊宣称进行验证，以判断产品所定的预期用途是否合适。

（6）预试验可以了解操作者的技能。植入类产品对操作者的要求高，预试验可以帮助研究者熟悉器械，以减少注册试验时的操作失误；某些仪器需要多人参与，预试验可以帮助研究者相互协调操作，人机交互对产品的研发至关重要，良好的人机交互可以减少不必要的失误；临床试验要如实反映真实的使用情况，比如申报产品宣称可以家庭使用，预试验可以验证这个特殊的产品宣称是否可行。

如何开展预试验

预试验的设计思路、考虑要点大体上与注册试验类似，但其所受的限制要比注册试验少，且试验过程更加灵活。以下几点是在开展预试验需要关注的要点：

（1）开展预试验前的非临床数据是否足以支撑该研究。从非临床数据得出的证据应尽可能提示产品所存在的风险，这样才能在临床试验过程中将受试者风险降低到可接受的程度。如果非临床试验依旧存在难以回答的安全性和有效性问题时，应首先解决这些问题，待这些问题明确后再考虑是否有必要进行预试验。

（2）预试验前的相关风险管理措施是否准备充分。方案应对产品的风险类型、风险程度进行分析，并尽可能将产品风险降低到最小化。即要包括与产品相关的风险，也要包括疾病或手术本身所带来的风险。降低试验风险的措施主要有：选择有资质、有能力的临床试验机构；选择有资质、有能力的研究者；对研究者进行详细而认真的培训；试验过程中根据情况动态的完善方案或器械；制定严格的入排标准，并从中选择具有典型症状、病情单一的病例；设置合理的样本量，以避免多过的受试者暴露于不必要的试验风险中；适当提高临床试验监查频次；及时向试验相关人员通报临床试验进展；定期对临床试验结果进行汇总分析，一旦得出预定的试验目的则停止试验。

（3）预试验前应进行充分的伦理审查并对受试者充分知情。伦理委员会在进行试验审批时应确保与受试者风险相关的重要事项已经被充分告知受试者，并且根据产品的风险定期对预试验进行伦理审查；研究者在招募受试者时需要对预试验进行充分知情，向受试者介绍试验背景、方案摘要、操作细节、试验结果的不确定性、可能遇到的风险以及处理方法等；受试者完成知情同意后应充分知晓预试验所存在的不确定；研究在此过程中不应夸大产品的临床获益；器械失效时是否有其他补充措施以减少受试者的临床试验风险；研究者需要确认受试者目前的病情是否足以承受临床试验所带来的风险。

（4）预试验临床方案应关注产品的创新性和临床价值。方案应客观反映临床研究目的。方案应包括：评价终点、评价方式、不良事件的定义、明确定义试验所采用的方法学（比如用何种方法进行评价的测量）、详细而又定义明确的入排标准、与产品风险相适宜的样本量、器械失效时的替代治疗。具体为：

1）明确试验目的。任何临床试验开展前都需要有明确的目的，预试验也不例外。预试验目的应针对当前申报产品最想回答的临床问题，预试验目的不应该大而全，不然预试验会无的放矢，抓不住重点问题。比如，人工心脏进行预试验，其主要目的是观察申报产品能否正常工作，能否维持患者的生命，是否有非预期的严重不良事件，是否能维持一定的血液动力学。

2）确定适应证。预试验应选择典型的、简单的、明确的适应证。比如，含有新型抗菌成分的敷料在进行预试验时，虽然产品未来可用于急性创面、烧伤创面、溃疡创面、褥疮等，但选择存在感染的褥疮进行试验可能会更好的了解产品的抗菌效果。因为预试验的样本量都比较少，适应证太多可能最终用于分析的病例会很少，试验结果的变异性会比较大。

3）确定受试对象。预试验应选择诊断明确的典型疾病患者，以尽量减少因受试者选择不当而导致的偏倚。患者均一性越好，越容易回答疗效和安全性问题。避免在预试验中招募一般性健康问题的患者，虽然这些患者的风险承受能力较好，但病情不典型，试验结果可能无法满足产品评价的需要，反而可能会无形中增加样本量。预试验一般允许在患者选择时有一定的灵活性，但前提是要确保产品的安全性和有效性问题得以确认。

4）确定评价指标。由于预试验的样本量比较少，观察周期相关较短。一般试验会采用替代指标进行间接观察。是否可采用替代指标作为临床试验的主要评价指标取决于：①替代指标与临床结果的生物学相关性；②替代指标对临床结果判断价值的流行病学证据；③从临床试验中获得的有关试验器械对替代指标的影响程度与试验器械对临床试验结果的影响程度相一致的证据。比如，进行新型冠状动脉药物洗脱支架预试验，会特别关注30天主要心脏不良事件和至少4个月的晚期管腔丢失。对于长期治疗效果可能需要进一步的试验才能证实。

5）确定样本量。预试验一般不用计算样本量，但在设定样本量时还是应该根据产品的风险进行合理的设定，这样才能在有限的样本量中发现有意义的临床数据。比如，诊断类类器械预试验样本量100~200例左右，治疗类/辅助治疗类器械预试验样本量10~30例左右，风险极高的器械可以酌情减少。样本量的设定以能合理回答临床问题为前提。

6）确定设计类型。预试验的设计类型比较灵活，可以是随机对照、单组、交叉、析因设计、量效关系、成组序贯等等。选择何种设计类型取决于预试验想要回答什么问题。比如，创新的高风险产品可能单组设计比较合适、新型膜面积的透析器可能交叉设计比较合适、评价治疗次数与疗效关系的试验适用于量效关系等等。

7）确定观察周期。预试验的观察周期以能发现临床受益和风险为前提。如，疗效能在当天观察，则观察周期为治疗当天；如存在迟发性的不良事件，则观察周期可能要适当延长。

（5）预试验应做详细的监查。预试验应有详细的监查计划，其监查频次应比常规试验要密集一些。为保证预试验的质量，在条件允许时可设立独立的第三方数据监查委员会（Data Monitoring Committee）对试验结果以及不良事件进行独立而又客观的评价。

（6）确定是否需要再补充预试验。当申报产品根据预试验的结果进行改进后，或者原预试验有缺陷无法回答临床问题时，此时需要考虑是否需要补充预试验，以进一步证实相关问题。

开展预试验的注意事项

首次，预试验不是例行公事。申办方在进行预试验时不应抱着例行公事，满足审评要求的想法。其实预试验可能有效的帮助申办方了解产品特点、了解临床试验难度、帮助研究者熟悉产品、确定产品预期用途，从而可以有效降低注册试验风险。

其次，预试验研究数据不要轻易与注册研究合并。由于预试验的试验方案、研究目的、评价指标、观察周期、受试对象等到会与注册研究存在不一样的地方，这就导致两个试验虽然研究的是同一个产品，但由于试验设计是不同的，最终采集的数据是不同质的，数据合并之后的分析结果会存在较大偏倚，不利于产品的评价。

最后，应重视预试验的临床试验质量。预试验的样本量很少，比较容易受到混杂和偏倚的干扰。因此，保证预试验的质量，特别是试验过程中的各样本之间操作的一致性就显得很重要。

作者：孙嘉伟

参考文献

[1] FDA.Investigational Device Exemptions (IDEs) for Early Feasibility Medical DeviceClinical Studies, Including Certain First in Human (FIH) Studies[M/OL].https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-meddev-gen/documents/document/ucm279103.pdf.

[2] ICH.Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trialsand Marketing Authorisation for Pharmaceuticals[M/OL]. http://www.ich.org/products/guidelines.html.

[3] EMEA.Guideline On Requirements For First-In-Man Clinical Trials For PotentialHigh-Risk Medicinal Products[M/OL].https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/draft-guideline-requirements-first-man-clinical-trials-potential-high-risk-medicinal-products-first_en.pdf.